骨吸収制薬関連顎骨壊死について

「ビスフォスフォネート系製剤関連顎骨壊死の報告」

前橋市赤十字病院　歯科口腔外科部長　栗原　淳　

　2003年にビスフォスフォネートBP治療を受けているがん患者、あるいは骨粗鬆症患者に、頻度は非常に低いが、難治性の顎骨壊死(BP-Related Osteonecrosis of the Jaw,BRONJ)が発生することが初めて報告され、すでに18年が経過した。

　RANKL(Receptor Activator of NFκB Ligand)に対するヒト型IgG2モノクローナル抗体製剤であるデノスマブが使用されるようになった。

　デノスマブ治療を受けている患者にもBRONJと同様のONJ (DRONJ,denosumab-related ONJ)がほぼ同じ頻度で発生することが判明した。

　作用メカニズムは異なるが、いずれも破骨細胞による骨吸収を治療ターゲットとするBPとデノスマブとが臨床的に酷似するONJ発生に関与することから、両者を包括した骨吸収抑制薬関連顎骨壊死：ARONJ(Anti-resorptive agents-related ONJ)という名称が使われるようになってきている。

顎骨の特殊性

　ARONJが顎骨にのみ発生する理由として、顎骨には長管骨や頭蓋骨など他の骨には見られない解剖学的および細菌学的特徴がある。

(1)顎骨には上皮を貫通して歯が植立しているため口腔内　の感染源は上皮と歯の間隙、あるいは根管を経由して顎骨に直接到達する。

(2)顎骨を被覆する口腔粘膜は薄いため咀嚼などの日常活　動により傷害を受けやすく、粘膜傷害による感染はその直下の顎骨に容易に波及する。

(3)口腔内には感染源として、歯垢中に800種類以上、10¹¹～ 10¹²個 /cm³ の常在細菌が存在する。

(4)う蝕、歯髄炎、根尖病巣、歯周病を介して顎骨に炎症が波及しやすい。

(5)抜歯などの侵襲的歯科治療により顎骨は直接口腔内に露出し感染を受けやすい。

　このように顎骨は身体の他の部位の骨と比べるときわめて感染しやすい環境下にあり、その環境がARONJ発生に深く関与していると考えられる。

ARONJ の診断基準

(1)BPまたはデノスマブによる治療歴がある。

(2)顎骨への放射線照射歴がない。また骨病変が顎骨へのがん転移ではないことが確認できる。

(3)医療従事者が指摘してから8週間以上持続して、口腔・顎・顔面領域に骨露出を認める、または口腔内、あるいは口腔外の瘻孔から触知出来る骨を8週間以上認める。ただし、ステージ0に対してはこの基準は適用されない。

侵襲的歯科治療前における骨吸収抑制薬の休薬

　骨吸収抑制薬の治療を受けている患者に対して歯科治療を行う際に、骨吸収抑制薬投与をそのまま継続するか、あるいは休薬するかについては様々な議論がある。

(1)骨吸収抑制薬の休薬がONJ発生を予防するか否かは不明である。

(2)骨に長期間残留するBP等の物理化学的性質から推測すると、短期間のBP休薬がBRONJ発生予防に効果を示すか否かは不明である。

(3)日本骨粗鬆症学会が行った調査結果では、骨粗鬆症患者においてBPを予防的に休薬してもONJ発生の減少は認められていない。

(4)骨吸収抑制薬の休薬により骨粗鬆症患者での症状悪化、骨密度低下および骨折の発生が増加する。

(5)発生頻度に基づいた場合にBRONJ発生のリスクよりも骨折予防のベネフィットがまさっている。

(6)ARONJ発生は感染が引き金となっており、歯科治療前後で感染対策を十分に行えばARONJ発生は減少するとの結果が示されている。この報告で注目されるのは口腔の他　の部位に以前にARONJが発生したことがあり、ARONJ発生のリスクがきわめて高いがん患者においても、感染を予防すれば新たなBRONJは発生しなかったという結果であ　る。したがってBRONJ発生予防には感染予防がきわめて効果的、重要であることが示唆される。

(7)米国歯科医師会は，骨粗鬆症患者におけるARONJの発生頻度は最大に見積もっても0.1％程度であり、骨吸収抑制薬治療による骨折予防のベネフィット(有益な効果)は、ARONJ発生のリスクを上回っており、また骨吸収抑制薬の休薬はARONJ発生リスクを減少させる可能性は少なく、むしろ骨折リスクを高め負の効果をもたらすとの見解を示している。

ARONJの基本治療方針

・骨壊死領域の進展を抑える。

・疼痛、排膿、知覚異常などの症状緩和と感染制御により患者のQOLを維持。

・歯科医療従事者による患者教育および経過観察を定期的に行い、口腔管理を徹底する。

→ARONJでは、休薬することなく適切に治療を行えば、十分に治癒・軽快が可能であると考えられ、また、QOLを維持することで患者との共存が可能である！（休薬に伴う脆弱性骨折の発症は、患者の生命予後を著しく低下させる）

ARONJ患者の口腔内所見

ARONJ患者のX線画像

参考文献

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